行业共识系列（一） | NGS临床遗传病基因检测前的规范流程
使连接产生价值 用数据看见未来
基因慧
文章/基因慧（公众号：GeneClub-1)
资料/《中华医学遗传学杂志》 编辑/布三少
关键词/行业共识 封面图/摄图网
（转载部分或全部内容请注明出处）
1. 临床接诊：临床信息收集；临床拟诊；拟定检测方案
临床信息收集采用“以患者为中心”的访谈模式，临床拟诊为后续拟定基因检测方案提供线索；拟定检测方案需要与具有丰富实践经验的专业医师合作。
2. 委托遗传检测：检测前遗传咨询；签署遗传检测知情同意书；填写临床信息和检测委托书
受检者选择进行基因检测，则应在送检医师的指导下，由医师或实验室团队的遗传咨询师为受检者提供检测前遗传咨询以及解释知情同意书中的内容。
二代测序（NGS）具有高通量和高分辨率等特点，目前已广泛应用于遗传病的临床检测。同时遗传病基因检测流程长、环节多、技术含量高，任何一个环节发生问题，都可能对结果造成负面影响。基因检测行业亟需在检测全流程规范化方面建立共识。
为推进基因检测行业的健康有序发展，配合相关部门和临床遗传专家组制订规范并落地实施，基因检测联盟（筹）于2017年10月在深圳召开首届临床基因检测标准和规范研讨会，会后组织临床专家、遗传学家以及第三方基因检测机构专业人士共同编写《临床基因检测报告规范与基因检测行业共识探讨》，于2018年2月发表在《中华医学遗传学杂志》（点击详情）。2019年5月在上海召开第二届基因检测联盟会议，会后联盟组织编写《遗传病二代测序临床检测全流程规范化共识探讨》（点击详情）。
《遗传病二代测序临床检测全流程规范化共识探讨》内容涵盖全流程的技术要点和质量控制，分为四个部分：1）遗传检测前流程；2）样品采集处理及检测；3）数据分析流程；4）检测报告解读和遗传咨询。
本共识的内容未涉及肿瘤靶向用药检测和产前诊断。
本文为共识的第一篇文章《遗传检测前流程》的主要内容节选。作者及作者单位见图1。
△图1： 文章作者及作者单位
（来源/《中华医学遗传学杂志》，制表/基因慧）
示意图（来源/摄图网授权）
1.1 临床信息收集
采用“以患者为中心”的访谈模式，由医师对患者进行问诊和有针对性的查体，全面、详细、准确地采集病史，并对采集的信息进行筛选，归纳总结为病史摘要。
临床信息收集主要包括：
（1）基本信息：姓名、性别、年龄、居住地、联系方式等；
（2）主诉：就诊的最主要原因。主诉往往反映患者最主要的表型；
（3）现病史：发病年龄、主要/伴随症状及病程进展情况、临床诊疗过程（包括临床治疗手段及治疗效果）；
（4）出生史、既往病史、输血史、移植史等；
（5）家族史：孕产史、有无近亲婚配，绘制系谱图，同时收集家族成员的表型；
（6）生活史：女性患者的月经史、过敏史、有毒有害物质接触史等；
（7）查体：由相关专业的医师根据患者的情况进行相应的查体；对患者的身高/长、体重、头围等基本参数进行测量和记录。建议参照在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）疾病条目中临床体征摘要的顺序进行，按照中文人类表型标准术语（CHPO）词条进行描述；
（8）既往的辅助检查结果：包括基因检测以及生化、病理和影像学等检查的结果（视诊断需要而定）。
1.2 临床拟诊
在临床上有效识别遗传性疾病，能够提高二代测序检测的诊断率，从而间接降低医疗成本，提高临床诊治的效率。临床医师需要对先证者的病史、家族史、母孕史等有全面的了解。临床拟诊疾病和提示高度怀疑的疾病及基因可为后续拟定基因检测方案提供线索，也是检测结果解读的重要关注点。
1.3 拟定检测方案
拟定检测方案的原则：需要与具有丰富实践经验的专业医师合作。
具备遗传学或遗传咨询背景的临床医师可对受检者的症状及拟诊疾病进行分析，确定适合的检测策略。遗传知识背景欠佳的临床医师，则建议与具有丰富经验的专业医师、遗传咨询师合作或咨询第三方检测机构，探讨确定适宜的检测策略。
具有智力障碍、发育迟缓、不良孕产史者需先进行染色体核型分析，对于并非以点突变为主的单基因病，例如动态突变、倒位突变、微缺失/重复突变、甲基化异常、具有假基因干扰的疾病等，建议先进行专有的检测，然后再对结果为阴性的病例进行二代测序。
常用的非二代测序检测技术包括：
（1）拷贝数检测：多重连接探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）、荧光定量PCR（flurogenic quantitative PCR）、实时定量PCR、数字PCR、低深度全基因组测序（low coverage massively parallel sequencing，CNV-seq）；（2）毛细管电泳片段分析：动态突变；（3）跨越断裂点PCR（Gap-PCR）：血友病F8基因倒位、α地贫检测；（4）甲基化检测：DNA甲基化异常及印记基因，例如Prader-Willi/Angelman综合征、Silver-Russell综合征；（5）非编码RNA：主要包括miRNA、lncRNA和Circle RNA，RNA测序、转录组芯片；（6）基于长片段PCR的Sanger测序：假基因或存在较多同源序列的基因。
示意图（来源/摄图网授权）
2.1 检测前遗传咨询
若受检者选择进行基因检测，则应在送检医师的指导下，由医师或实验室团队的遗传咨询师为受检者提供检测前遗传咨询，使受检者充分理解基因检测的意义以及所用方法的局限性。
检测前遗传咨询主要涉及以下方面：
2.2 签署遗传检测知情同意书
无论在医院本身的临床遗传实验室还是送第三方机构进行检测，在样本采集前均需要指导受检者/受检者亲属签署知情同意和送检单。
知情同意书是受检者在送检医师的指导下同遗传检测实验室或基因检测机构签署的。由医师或遗传咨询师向患者解释知情同意书中的内容，给予受检者充足的时间认真阅读知情同意书并解答相关疑问，最后由受检者签字确认表示理解（关键内容可能需要委托人亲笔抄写）。
在数据入口环节，充分的知情同意非常重要。基因检测的知情同意书承载了非常多的功能，它是一个知情同意的凭证以及数据授权的入口。
“知情告知”部分应包含以下要素和细节：
2.3 填写临床信息和检测委托书
承接基因检测的机构应设计临床信息采集项目表。
临床信息应至少包括送检机构、患者基本临床信息、家族史、既往检测项目及结果等内容（见临床信息收集）。要求在填写临床信息采集项目表时在对应信息栏打勾并给予详细的描述。
临床表型（主要症状、体征、临床检查结果）建议采用CHPO规范进行描述。在数据分析及报告撰写的过程中，可能需要再次采集临床信息，因此送检医师在送检单上填写有效的联系方式尤其重要。
建议提供临床信息采集项目表的线下或线上填写模式。
由于线下填单容易出现临床信息填写不规范的情况，建议有条件的检测机构优先采用线上填单系统。线上填单系统应充分考虑操作的简便性，如可采用手机应用软件的方式填单，则应当尽量嵌入可供选择的信息，但预留补充信息的文本接口，必填项目设定系统提醒（即若不填写则无法进入提交步骤）。
设计快捷生成送检单电子文档和信息对接遗传分析/报告解读系统的功能，以便提高信息搜集以及结构化数据后期整理的效率。
《遗传病二代测序临床检测全流程规范化共识探讨》后续文章节选，将在近期基因慧平台（官网 www.geneclub.net.cn，公众号 GeneClub-1)陆续发布：
第二篇《样品采集处理及检测》
第三篇《数据分析流程》
第四篇《检测报告解读和遗传咨询》
参考资料：
1）王剑，顾卫红，黄辉等，《遗传病二代测序临床检测全流程规范化共识探讨（1）——遗传检测前流程》，中华医学遗传学杂志，2020年3月第37卷第3期
声明：以上文章，仅供研究参考，不作为投融资及医疗等决策依据；编辑后的文章知识版权属于基因慧，公众号以及机构转载请征得书面同意（联系微信 jiyinhui_1)。
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☆ 国家发改委《战略性新兴产业发展展望》编委
☆ 中国遗传学会生物产业促进委员会委员
☆ 发布首个基因行业数据库、连续三年发布权威的基因行业报告
☆ 组织基因检测联盟（筹）及第一届、第二届联盟会议
☆ 组织发布《基因检测报告标准和规范共识》及相关团体标准
☆ 第九届中国深圳创新创业大赛盐田区决赛评委
☆ 广东省精准医疗应用学会政策研究应用分会、遗传病分会常委
☆ 深圳市健康产业发展促进会副会长单位
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☆ 受邀出席华西医院精准医学国际论坛等大会作报告
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